saxagliptin è una dipeptidil peptidasi-4 ( DPP-4 ) inibitore, un farmaco sviluppato da bristol-myers squibb pharmaceuticals inc. per il trattamento del diabete adulto di tipo II, approvato dalla FDA nel marzo 2010 e dalla sfda nel maggio 2011. ha i vantaggi di un'efficacia prominente e duratura. questo documento riassume e confronta le principali vie sintetiche.

itinerario 1: wo2004052850 [1]

3-idrossiadamantano-s-glicina viene reagita con il boc2o sotto la presenza di idrossido di sodio per dare 3-idrossiadamantano-boc-s-glicina che poi ha reagito con (1s, 3s, 5s) -2-azabiciclo [3.1.0] -3-carbossamide, il gruppo formilico nel prodotto di condensazione viene disidratato nel gruppo ciano mediante reazione con anidride trifluoroacetica, quindi il prodotto viene deproteinato per dare il composto bersaglio.

percorso 2: wo2005094323 [2]

il percorso è diverso dal percorso uno in quanto il cloruro acido è utilizzato per eseguire la reazione di accoppiamento peptidico e il gruppo protettivo di trifluoroacetile terminato azoto viene rimosso dal sodio borohidride.

percorso 3: j. med. Chem. (2005, 48, 5025-5037) [3]

la 3-idrossi-adamantan-boc-s-glicina è stata preparata per la prima volta come estere attivo e poi ha reagito con (1s, 3s, 5s) -2-azabiciclo [3.1.0] esano-3-carbossamide disidratato per anidride trifluoroacetica e rimosso il gruppo protettivo per ottenere il prodotto bersaglio.

itinerario 4: cn105503698a [4]

3-idrossiadamantano-boc-s-glicina è stata reagita con (1s, 3s, 5s) -2-azabiciclo [3.1.0] esano-3-carbossamide sotto la presenza di base organica e Anidride ciclica dell'acido 1-propanofosfonico ( T3P ). il prodotto 4 è stato disidratato sotto la presenza di t3p per dare il prodotto 5, che è stato deproteinato per dare il composto bersaglio.

nei primi tre percorsi, il relativo intermedi viene ottenuto trasformando 3-idrossiadamantano-boc-s-glicina in anidride mista, acido cloruro o estere attivo, quindi reagendo con la corrispondente amina. le condizioni di reazione dell'anidride acida mista sono relativamente lievi, ma il metanesolfonilico cloruro ha qualche pericolo nel processo di impiego, ci possono essere alcuni problemi nel processo produttivo. 3-idrossiadamantano-s-glicina e anidride trifluoroacetica richiedono molto tempo per la reazione nel percorso 2, che determina una percentuale significativa di racemizzazione; la purezza del prodotto bersaglio non è elevata; il tasso di conversione di reazione dell'estere attivato nel percorso 3 non è elevato, che influenza la purezza del prodotto.

in confronto con i percorsi precedenti, il percorso 4 utilizza t3p per la reazione di accoppiamento peptidico e la reazione di disidratazione di formamide e preferibilmente usa etilen-glicol-dietil-etere come solvente nella disidratazione di formamide, che aumenta la temperatura di reazione in fase di disidratazione, il tempo di reazione, ridurre la presenza di racemizzazione, migliorare la purezza del prodotto e ridurre la tossicità di riprocessazione.

Riferimenti